Produktion & Reinraum

Mikroorganismen können die chemische Zusammensetzung von Arzneimitteln oder deren Wirkung verändern. Der Zerfall der aktiven Wirkstoffe kann die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen und empfindlichere Produkte unbrauchbar machen. Durch den chemischen Abbau der Wirkstoffe können toxische Nebenprodukte entstehen, welche die Toxizität des Arzneimittels erhöhen. Dies kann die Morbidität und die Mortalitätsraten bei den Patienten negativ beeinflussen. Auch die Entwicklung chronischer Krankheiten oder eine schlechtere Ansprache des Patienten auf die Behandlung können dadurch begünstigt werden.

Protokolle zur Ermittlung und Sicherstellung der Qualität von Arzneimitteln, biologischen Erzeugnissen und Medizinprodukten dienen dem Schutz der öffentlichen Gesundheit.

Unter anderem aus diesen Gründen erfordert die Pharmaproduktion ein strenges Umgebungs-Monitoring. Luftfeuchtigkeit, Temperatur und Druckunterschiede müssen kontrolliert und überwacht werden, um geeignete Bedingungen sicherzustellen. Und hier kommt der Reinraum ins Spiel.

Was ist ein Reinraum?

In einem Reinraum – ein Raum oder eine Einrichtung – werden die Umgebungsbedingungen kontrolliert, um Verunreinigungen durch Staub, luftgetragene Keime, Aerosolpartikel und chemische Dämpfe zu vermeiden. Im Gegensatz zu normalen Produktionsräumen werden in Reinräumen HEPA-Filter (High Efficiency Particulate Air) oder ULPA-Filter (Ultra Low Particulate Air) eingesetzt, um Partikel einzufangen und die Produktkontamination zu verringern. Mit mikrobiellen Tests kann zwar das Vorhandensein von Keimen überprüft werden, Tests allein bieten jedoch keine vollständige Sicherheit oder eine Keimkontrolle. Die beste Lösung hierfür ist der Reinraum. Hier wird die Keimkontrolle in den gesamten Prozess integriert, vom Anfang bis zum Ende.

Was ist der Zweck eines Reinraums?

Der Hauptzweck eines Reinraums besteht darin, Verunreinigungen in der Produktions- oder Testumgebung zu verhindern. Die Umgebung bleibt konstant auf einem für das Produkt idealen Reinheitsgrad. Die Umgebungsbedingungen müssen überwacht werden, um die Compliance mit relevanten Normen nachzuweisen. Darüber hinaus spielt das Monitoring der Luftqualität eine entscheidende Rolle. Die Einhaltung der Reinraumprotokolle weist die mikrobielle Qualität der Räumlichkeiten nach und gibt dem Kunden die Gewissheit, dass das Produkt steril ist.

Umgebungsbedingungen, die überwacht werden, sind:

• Luftfeuchtigkeit

• Temperatur

• CO2

• Druck und Druckdifferenz

• Partikel

• Öffnung der Zugangstüren

Bereits geringe Schwankungen der Luftfeuchtigkeit beispielsweise können in der Pharmaproduktion schädliche Auswirkungen haben. Pulverförmige Inhaltsstoffe beginnen, Feuchtigkeit zu absorbieren und führen dazu, dass Produktionslinien verstopfen. Feuchtigkeit verändert nicht nur die chemische Zusammensetzung von Inhaltsstoffe, sondern beeinträchtigt auch die Temperaturkontrolle, die Produktionszeit und die Wirksamkeit, was zu einem minderwertigen Produkt führt. Um das Eindringen von Staub und Bakterien in den Reinraum zu verhindern, wird im gesamten Reinraum ein Überdruck erzeugt. Das Monitoring des Drucks im Inneren des Raums und des Druckunterschieds an den Zugangstüren sind daher von entscheidender Bedeutung. Im Inneren des Reinraums wird der Verschmutzungsgrad mit Partikelzählern überwacht. Häufig kontrollieren Türöffnungssensoren die Zugangstüren, um ein eindeutiges Zugangsprotokoll zu erhalten. Reinräume sind so konstruiert, dass diese Parameter eingehalten werden.

Konformes Umgebungs-Monitoring in Reinräumen

Die Planung, die Einrichtung und der Betrieb eines Reinraums sind in der pharmazeutischen Produktion von entscheidender Bedeutung. Ein Reinraum hilft Ihnen, die Produktsicherheit herzustellen und die Patientensicherheit während des gesamten Produktionsprozesses zu gewährleisten. Reinräume können jedoch aufgrund der zahlreichen Anforderungen an die Einhaltung von Vorschriften eine grosse Belastung darstellen. Es gibt Anforderungen an die Gestaltung des Raums, an die Materialien des Raums und an die Betriebsspezifikationen. Durch entsprechende Monitoringvorgaben wird die Einhaltung der hierfür relevanten Richtlinien und Protokolle nachgewiesen.

Warum brauchen wir Vorgaben?

Die Vorgaben bieten Aufsichtsbehörden eine Grundlage für die Bewertung eines Reinraums. Liegen die Parameter im Raum innerhalb der Grenzwerte, können sie dem Unternehmen eine Compliance-Bescheinigung ausstellen. Ist dies nicht der Fall, müssen vor einer erneuten Prüfung und Bestätigung Abhilfemassnahmen ergriffen werden.

Vorgaben tragen dazu bei, globale Einheitlichkeit zu schaffen.

Trotz unterschiedlicher Befugnisse der verschiedenen nationalen Aufsichtsbehörden gibt es internationale Normen. Durch die Reinraumklassifizierung weist ein Reinraum derselben Klasse in verschiedenen Ländern präzise Parameter auf. Dadurch kann die Verteilung von Arzneimitteln reibungslos und effizient erfolgen, da die Reinräume am Bestimmungsort dem Reinraumstandard am Ausgangspunkt entsprechen.

Die Anforderungen an Reinräume tragen zur Sicherung der Produktqualität bei.

Pharmazeutische Produkte reagieren empfindlich auf Keime und auf Schwankungen der Umgebungsbedingungen. Um eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten, müssen Anforderungen an die erforderlichen Umgebungsbedingungen (Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Druck) festgelegt werden. In den Anforderungen muss die zulässige Luftpartikelkonzentration für die verschiedenen Anwendungen des Reinraums festgelegt sein. Die Gewährleistung der Produktqualität schützt den Patienten vor schadhaften und schädlichen Produkten. Darüber hinaus werden die Ergebnisse für die Patienten verbessert, die Behandlung spricht besser an, und die Belastung durch Krankheiten geht weltweit zurück.

Wer veröffentlicht Vorgaben für Reinräume und deren Umgebungs-Monitoring?

Mehrere Organisationen sind an der Veröffentlichung von Anforderungen an Reinräume beteiligt. Zu den wichtigsten zählen die ISO 14644, die EU GMP Annex 1, die FDA und die WHO. Die Dokumente enthalten Grundsätze und Parameter für die Planung, den Bau, den Betrieb und das Monitoring von Reinräumen. Im Folgenden finden Sie eine Übersicht der wichtigsten anerkannten Leitlinien, die zusammen alle erforderlichen Kontrollen in Reinräumen abdecken:

ISO – Internationale Organisation für Normung

Die ISO 14644 ist eines der am häufigsten angewendeten Dokumente in der Pharmaindustrie. Die ISO 14644-1 enthält Einzelheiten für die Erlangung einer Zertifizierung, während die ISO 14644-2 erläutert, wie das Umgebungs-Monitoring in Reinräumen durchzuführen ist. Neben der Einhaltung der Vorgaben für die Reinraumklassifizierung wird in dem Dokument eine Monitoringstrategie betont, die auf der für den Verwendungszweck des Reinraums durchgeführten Risikobewertung basiert. In der ISO-Dokumentation wird das Monitoring in drei Kategorien eingeteilt: kontinuierliches Monitoring, sequenzielles und periodisches Monitoring. Ein sequenzielles Monitoring ist für pharmazeutische Produkte nicht akzeptabel. Ein kontinuierliches Monitoring hingegen ermöglicht eine sofortige Bewertung unbemerkter Verschmutzungen. Ein Teil des Dokuments hebt auch den geeigneten Standort für Fühler von Partikelzählern, die Auswahl der Apparate und die Durchführung einer Risikobewertung hervor.

EU GMP Annex 1

Der EU GMP Annex 1 ist das Regelwerk der Europäischen Union, das die für die Herstellung steriler Arzneimittel erforderlichen Kontrollen vorschreibt. Zusammen mit den Vorgaben der FDA bildet die cGMP den Hauptteil des Regelwerks für die sterile Arzneimittelherstellung. Ziel des Leitfadens ist es, Handlungsempfehlungen für die Minimierung der mikrobiellen, partikulären und pyrogenen Kontamination bei der Herstellung steriler Arzneimittel zu geben. Die Dokumentation deckt kritische Bereiche wie die Schulung der Mitarbeitenden und die Qualifizierung der Ausrüstung ab. Ausserdem finden Sie detaillierte Anleitungen zum Umgebungs-Monitoring in Reinräumen, um eine sichere Arzneimittelproduktion und -distribution zu gewährleisten. Jedes Unternehmen, das innerhalb der Europäischen Union produziert oder in die Region importiert, muss den EU GMP Annex 1 erfüllen und dessen Einhaltung nachweisen.

FDA

Die FDA (Federal Drug Association) hat einen Leitfaden herausgegeben, in dem Protokolle für die aseptische Produktion von sterilen Arzneimitteln beschrieben sind. Diese finden sich im CFR Title 21 Parts 210 und 211. Das sterile Herstellungsverfahren umfasst den gesamten Prozess und damit deutlich mehr Variablen als lediglich die Sterilisation am Ende. Da das Produkt nicht in seinem Endbehältnis sterilisiert werden kann, müssen Abfüllung und Versiegelung in einer qualitativ hochwertigen Umgebung erfolgen. Darüber hinaus müssen die einzelnen Teile, aus denen das Endprodukt besteht, je nach ihrem Verbundwerkstoff mit einer geeigneten Technik separat sterilisiert werden. Jede dieser Sterilisationsarten und Herstellungstechniken muss kontrolliert und validiert werden. Der FDA-Leitfaden enthält alle erforderlichen Verfahren für die Prozesskontrolle.

CFR 21 Part 11 behandelt die Anforderungen an elektronische Aufzeichnungen. Diese Vorgaben sind relevant für das Daten-Monitoring in Reinräumen.

WHO

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt einen Einblick in die Vorschriften für das Umgebungs-Monitoring von Reinräumen. Das Dokument bezieht sich auf Produktionsstätten für Humanimpfstoffe, da die WHO der Verwahrer von Impfstoffen für alle UN-Organisationen ist. In Kapitel 3 finden Sie eine Anleitung zur Klassifizierung von Reinräumen und für das Umgebungs-Monitoring. Der Abschnitt definiert jede Klassifizierung auf der Grundlage der maximal zulässigen Partikelkonzentration in der Luft. Ausserdem werden die Standards für das Präqualifikationsverfahren für Impfstoffe beschrieben. Weitere Punkte umfassen Methoden für die Partikelprobenentnahme, das Monitoring von Routing-Partikeln und die Datenanalyse nach der Überwachung.