Vorschriften für die Dokumentation und für computergestützte Systeme

Die Vorschriften verpflichten jedes Unternehmen, Waren in qualifizierten Einrichtungen zu lagern und zugelassene Container innerhalb festgelegter Netzwerke zu verwenden. Darüber hinaus sind genaue, kalibrierte Temperatursensoren vorgeschrieben, um das Innere der Transportbehälter und die Umgebungsbedingungen zu überwachen.

Im Folgenden erläutern wir, welchen Einfluss die Einhaltung von Vorschriften und die Dokumentation auf Temperatur-Monitoringlösungen innerhalb der Kühlkette haben.

21 CFR Part 11 und EU GMP Annex 11

21 CFR Part 11 beschreibt die für elektronische Daten geltenden Standards der U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diese Vorschriften legen die Kriterien für Vertrauenswürdigkeit und Zuverlässigkeit fest. Sie definieren zudem die gesetzliche Gleichstellung von elektronischen Aufzeichnungen mit Papierdokumenten und handschriftlichen Unterschriften.

Um den Leitlinien und Empfehlungen für Gute Praxis (good practice) oder GxP zu entsprechen, müssen Hardware- und Software-Monitoringlösungen, die elektronische Aufzeichnungen mit Auswirkungen auf die Patientensicherheit speichern, der 21 CFR Part 11 entsprechen. In ähnlicher Weise definiert EU GMP Annex 11 die Richtlinien für die GxP-konforme Dokumentation innerhalb der EU.

21 CFR Part 11 und Temperatur-Monitoring in der Kühlkette

Um die Leitlinien zu verstehen und umzusetzen, muss man die wichtigsten Risiken beim Transport von ultrakalten oder temperaturempfindlichen Gütern kennen. Ob versehentlich oder vorsätzlich, elektronische Daten sind dem Risiko der Veränderung und des Löschens ausgesetzt. Die Einhaltung der Regeln sorgt dafür, dass elektronische Aufzeichnungen vollständig und unversehrt sind und im ursprünglichen Kontext erhalten bleiben – unerlässliche Voraussetzungen für die Compliance.

Vollständige Daten

Beim Einsatz von ultrakalten oder kryogenen Transportbehältern verbindet eine Kommunikationsbrücke jeden Sensor mit der zentralen Unternehmenssoftware. Die Vollständigkeit der Daten sicherzustellen, ist eine grosse Herausforderung und erfordert Mechanismen zur Vermeidung von Verlusten.

Deshalb sollten sich Unternehmen bei der Auswahl von Temperatur-Monitoringgeräten für drahtlose Sensoren entscheiden. Bei einer Unterbrechung der Verbindung puffern diese die Messwerte automatisch intern. Es muss jedoch genügend Speicherplatz vorhanden sein, um diese regelmässigen Temperaturmessungen solange aufzubewahren, bis das Gerät die Verbindung wiederherstellen und die Informationen korrekt hochladen kann.

Datenbanken für Kühlketten sollten den GxP-Bestimmungen entsprechen und die damit verbundenen Risiken mindern:

• Es wird vergessen, die Versandpaletten mit Sensoren auszustatten.

• Sensoren werden falsch gestartet oder gestoppt.

• Es wird versäumt, die Rohdateien der USB-Datenloggern hochzuladen.

• Die Real-Time-Verbindungen zu Datenloggern brechen ab.

Datenintegrität

Das Risiko, dass Daten versehentlich oder vorsätzlich geändert werden, ist in der Regel minimal. Dennoch, die einzige Möglichkeit, die Unversehrtheit der Daten zu gewährleisten, liegt in ihrer Verschlüsselung - vom ursprünglich messenden Sensor über die Kommunikationsbrücke bis zur Speicherung in der Cloud.

Ausserdem darf es nicht möglich sein, Rohdaten zu löschen oder zu verändern. Unter bestimmten Umständen kann es jedoch zulässig sein, bestimmte Zusatzinformationen hinzuzufügen (siehe unten).

Kontext

Indem Projektdaten ausschliesslich in einem einzigen Verzeichnis in einer zentralen Cloud-Infrastruktur gespeichert werden, bleibt deren ursprünglicher Bezug erhalten und das Risiko einer Fehlinterpretation wird vermieden. Insbesondere müssen Warnungen, Alarme und Berichte eindeutige Informationen zu Sensorname, Ereignisnummer und Zeitstempel enthalten.

Audit Trails und Compliance – der Benutzerzugang

Für den Zugriff auf Messgeräte gelten verschiedene Regeln. Abgesehen von eindeutigen Benutzernamen und sicheren Passwörtern muss jedem Benutzer eine bestimmte Rolle und Berechtigungsstufe zugewiesen sein.

Die Firmware oder Software des Geräts sollte Nutzersessions protokollieren. Bei kritischen Vorgängen, wie beispielsweise dem Bestätigen von Alarmen, müssen Benutzer unter Umständen ihr Passwort erneut eingeben.

Um einen unbefugten Zugriff zu verhindern, ist ausserdem ein Time-Out-Schutz ratsam. Zusätzlich zu automatisierten Ereignissen sollten die Systeme auch manuelle Eingriffe wie Einstellungsänderungen und die Berichtserstellung protokollieren.

Waren auf dem Transportweg

Audit Trails in Kühlkettendatenbanken sind in der Regel komplexer als statische Systeme, da sie mehr Ereignisse und Teilnehmer umfassen. Bei der Prüfung geht es im Grunde darum aufzuzeichnen, wer was getan hat – und warum.

Protokolle sollten den Produkteigentümer oder den verantwortlichen Market Authorization Holder (MAH) enthalten. Darüber hinaus müssen sie die Benutzer-IDs aufzeichnen, wenn diese Sensorkonfigurationen vornehmen oder Temperaturabweichungen anzeigen und kommentieren.

Entsprechend der Grundsätzen der GxP-konformen Dokumentation könnte ein vollständiger Audit Trail für die Kühlkette folgendes enthalten:

• Akzeptanzkriterien

• Konfiguration von Sendungen und Datenlogger(n)

• Temperaturmessungen, Status und Einstellungsänderungen

• Warnungen und Alarme: Wen hat das System informiert und wann?

• Kommentare, Reassessments und Freigaben: Wer hat die Sendungen kommentiert, manuelle oder automatisierte Reassessments durchgeführt und die Produkte abschliessend freigegeben?

• Berichte: Sensor-IDs, Sendungsinformationen und Benutzer-IDs, ob Lagerabsender, Logistikdienstleister, Mitarbeiter der Qualitätssicherung (QA) oder Lieferempfänger.

Datenlogger- und Datenback-Qualifizierung dokumentieren

Neben computergestützten Systemen verlangen die GxP-Vorschriften von Unternehmen eine Qualifizierung der Geräte, die zur Herstellung, Lagerung und zum Transport von temperaturempfindlichen Arzneimitteln eingesetzt werden. Eine solche Qualifizierung stellt einen dokumentierten Nachweis dar, dass Datenlogger und Kühlkettendatenbanken ihren Zweck erfüllen.

Pharmaunternehmen und MAH, die computergestützte Temperaturerfassungssysteme in Kühlketten einsetzen, müssen diese Qualifizierungsverfahren für jeden spezifischen Prozess einzeln durchführen. Vor allem die Dokumentation des Kühlketten-Monitorings ist ein beliebtes Prüfungsziel im Rahmen von Audits.

Der Schlüssel zur Dokumentation der Qualifizierung von Datenloggern und Datenbanken liegt in der Einfachheit. Um den Aufwand zu verringern, können Hersteller oder Anbieter schlüsselfertiger Lösungen Systemelemente – Hardware, Software und Dienstleistungen – qualifizieren und eine detaillierte GxP-Dokumentation bereitstellen. Diese Komponentenvalidierung umfasst:

• User Requirement Specifications (URS), die die Funktionalität beschreiben.

• High-Level-Analysen, die die Wahrscheinlichkeit, den Schweregrad und die Entdeckbarkeit von Risiken sowie vorbeugende Massnahmen bewerten.

• Validierungspläne

• Zusammenfassungen von Dokumenten und Versionen

• Vorlagen für die Bedienerqualifikation (Operator Qualification)

Lieferanten sollten ihren Kunden während des initialen Qualifizierungsprozesses Hilfestellung in Bezug auf die GxP-Dokumentation geben und natürlich bei Bedarf für Fragen im Rahmen von Folgeaudits zur Verfügung stehen.

Temperaturabweichungen dokumentieren

Jede Temperaturabweichung muss dokumentiert werden, um die ordnungsgemässe Lagerung und den Transport von pharmazeutischen Produkten innerhalb bestimmter Temperaturbereiche zu überprüfen. Wie in den Verfahren nach GMP und GDP vorgeschlagen, sollten Sensoren und Dashboards ausserdem einen Alarm anzeigen, sobald die Temperaturbedingungen von den vorgegebenen Parametern abweichen.

Die meisten Systeme können Benachrichtigungen mit den folgenden Daten automatisiert per E-Mail oder SMS verschicken:

• Ort, an dem der Alarm ausgelöst wurde, d. h. welches Gebäude, welcher Container oder welcher Sensor

• Zeitpunkt und Dauer des Vorfalls

• Erreichte Höchst- oder Tiefsttemperaturen und Angaben darüber, ob die Sendung wieder die empfohlenen Temperaturbedingungen erreicht hat

Monitoringsysteme sollten es neben automatischen Ausnahmeberichte ausserdem ermöglichen, dass Benutzer Informationen hinzufügen.

Manuelle Informationen

Wo es angebracht oder notwendig ist, sollten Benutzer die Möglichkeit haben, Informationen manuell hinzuzufügen. So könnten beispielsweise die Ursache(n), das/die betroffene(n) Produkt(e) und die Wahrscheinlichkeit – oder Schwere – des Schadens dokumentiert werden. Weitere hilfreiche Informationen wären Korrekturmassnahmen und die Möglichkeit eines Produktrückrufs.

Regelmässige Berichterstattung

Um das Vertrauen in ein computergestütztes System zu erhalten, sind neben zuverlässigen Alarmmechanismen regelmässige Sensorberichte unerlässlich. Insbesondere monatliche Berichte müssen den ISO-Normen für die langfristige Datenarchivierung entsprechen.

Ebenso bieten kombinierte Wochenberichte für Kunden einen prägnanten Überblick über jedes einzelne Projekt. Tagesberichte wiederum sind ideal für automatisierte Batch-Durchläufe und Qualitätskontrollen.

Wie werden die Daten archiviert?

Obgleich nicht ausdrücklich definiert in den GxP-Vorschriften, beinhaltet die Archivierung auch die Auslagerung nicht aktiver Daten auf ein separates Speichermedium. Diese Archive müssen etwa aus Compliance-Gründen für einen späteren Zugriff aufbewahrt werden. Die archivierten Informationen können jedoch in einer anderen Form vorliegen als die Prozessdaten.

Prozessdaten: Prozessdaten, auch fresh data genannt, sind für die Entscheidungsfindung von grosser Bedeutung. Produktdaten und Temperaturmessungen müssen mindestens zwei Jahre lang für Visualisierungen, Berichte, Exporte und Statistiken wie beispielsweise Berechnungen der mittleren kinetischen Temperatur (MKT) elektronisch verfügbar sein.

Datenarchivierung: Nach zwei Jahren können Service Provider diese Dateien in einem sicheren Speicher archivieren. Die elektronischen Archive müssen mindestens zehn Jahre lang verfügbar bleiben. Die Archivdateien sollten eindeutige, selbsterklärende Namen tragen und in einem lesbaren Format vorliegen, das der Norm ISO 19005 entspricht, beispielsweise PDF/A .

Warum sind Dashboards wichtig?

Im Rahmen von Temperaturkontrollsystemen bieten Dashboards einen präzisen Überblick über die Temperatursensoren, die sinnvollerweise nach Standorten gruppiert sind. Auf den Bildschirmen werden die aktuellen Bedingungen, Alarme und der technische Status der einzelnen Messgeräte angezeigt, um das Monitoring zu erleichtern.

Fazit

Sie haben nun einen Überblick erhalten über die Vorschriften für computergestützte Monitoringsysteme bei der Lagerung von Kühlcontainern und innerhalb der pharmazeutischen Lieferkette. Die Regeln für eine GxP-konforme Dokumentation sind zwar detailliert, ihre Grundlage aber bilden die Grundsätze der guten Verwaltung (good stewardship) und der sorgfältigen Lagerung.

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