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Das Einmaleins der Kühlketten-Überwachung

Erfahren Sie mehr darüber, wie Sie Ihre temperaturgeführte Lieferkette verwalten können. Erhalten Sie einen Überblick in die Überwachung der Kühlkette und entdecken Sie Themen wie Stabilitätsbudget, Mean Kinetic Temeprature und mehr!

Das Einmaleins der Kühlketten-Überwachung

Erfahren Sie mehr darüber, wie Sie Ihre temperaturgeführte Lieferkette verwalten können. Erhalten Sie einen Überblick in die Überwachung der Kühlkette und entdecken Sie Themen wie Stabilitätsbudget, Mean Kinetic Temeprature und mehr!

01

Definition Kühlketten-Überwachung

02

Geschichte der Kühlketten-Überwachung

03

Der Unterschied zwischen Lebensmittelüberwachung und der Pharma Kühlkette

04

Die Kühlkette für klinische Studien

05

Alles zum Thema Stabilitätsbudget

06

Alles über mittlere kinetische Temperatur

Die Definition von Kühlketten-Überwachung

Die Verbreitung von Kühlhäusern, temperaturgeführten Lastwagen, Gefriertruhen und Kühlschränken in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts hat den Trend zu tiefgekühlten und frischen Lebensmitteln gefördert. Während in den vergangenen Jahrhunderten die Konservierung von Lebensmitteln eine der grössten Herausforderungen war, ist es heute eine Selbstverständlichkeit, dass frische Lebensmittel jeden Tag und überall verfügbar sind; ob in Restaurants, zu Hause oder in Flugzeugen und abgelegenen Orten. Die Reihe von Aktionen und Prozessen in einer mehrstufigen Lieferkette, bei denen Spezialausrüstungen eingesetzt werden, um eine ununterbrochene Kühlkette aufrechtzuerhalten, wird heute allgemein als «Kühlkette» bezeichnet.

Die Kühlkette als Industrie

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Im Endeffekt ist das Kühlketten-Management zu einer eigenen Industrie mit vielen verschiedenen Beteiligten geworden:

  • Speditionsunternehmen (3PL und 4PL) oder Logistik-Dienstleister (LSP) koordinieren bestimmte LKW-Lieferanten mit temperaturgeführten LKW- und Luftfrachtdienstleistungen. 
  • Container-Leasingfirmen, die temperaturgeführte Luft- oder Seefrachtcontainer vermieten
  • Verpackungsunternehmen, die kundenspezifische Transportboxen mit Phasenwechselmaterial (Englisch: Phase Change Material, PCM) und vakuumisolierten Paneelen (VIP) anbieten
  • Anbieter für die Temperaturüberwachung mit elektronischen Temperatursensoren, Software und Datenbanklösungen

Die Kühlkette als Technologie

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Die Kühlkette als Technologie nutzt verschiedene physikalische Prinzipien zur Aufrechterhaltung und Dokumentation definierter Temperaturbedingungen entlang der Lieferkette:

  • Kompressorheizung- und kühlung
  • Phasenwechselmaterial (Englisch: Phase Change Material, PCM)
  • Isolierung und Vakuumisolation
  • Elektronische Temperaturmessung
  • Drahtlose Datenübertragung
  • Software zur Verwaltung von Datenbanken und Geschäftsprozessen

Die Kühlkette als Prozess

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Das Kühlketten-Management kann auch als Prozess definiert werden, da eine Reihe von Aufgaben zur Herstellung, Lagerung, Überwachung und zum Transport temperaturempfindlicher Produkte entlang der gesamten Lieferkette durchgeführt werden müssen. So erfordert jeder einzelne Schritt in der Lieferkette die Einhaltung eines definierten Prozesses. Oft als Standard Operating Procedures (SOP) bezeichnet. Sie umfassen:

  • Verwendung der richtigen Ausrüstung für Verpackung und Überwachung
  • Produkte rechtzeitig transportieren, extreme Bedingungen vermeiden
  • Den definierten Freigabeprozess am Zielort einhalten

Die Kühlkette als Wissenschaft

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Die heutige Kühlkette ist eine Wissenschaft; den chemischen und biologischen Prozesse verstehen und damit die Zersetzung verderblicher Produkte steuern. Während pharmazeutische Produkte in Primärverpackungen gut geschützt sind und nur empfindlich auf Temperaturen reagieren, sind Lebensmittel viel empfindlicher gegenüber allen möglichen Einflüssen von Aussen:

  • Lebensmittel: Bakterien, Gase, Temperatur und Feuchtigkeit beeinflussen die Zersetzung
  • Arzneimittel: Zeit und Temperatur beeinflussen die Produktpotenz (das Stabilitätsbudget)

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Die Geschichte der Kühlketten-Überwachung

Die «Kühlketten-Überwachung» hat seine Wurzeln in der Lebensmittel- und Bierbrauerei-Industrie. Bis Anfang des 20. Jahrhunderts verwendeten die Menschen Eisblöcke, um Lebensmittel während des Transports und der Lagerung kühl zu halten. Die Erfindung des «General-Electric-Monitor-Top-Kühlschranks» im Jahr 1930 war nicht nur der Startschuss für Kühl- und Gefrierschränke, sondern letztlich auch der Beginn von temperaturgeführten Lastwagen- und Transportbehältern.

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Von der Kühlketten-Überwachung bis zur temperaturgeführten Logistik

Obwohl das Prinzip der Impfung bereits 1796 entdeckt und das erste Insulin 1922 aufgereinigt wurde, handelt es sich bei den meisten pharmazeutischen Produkten auch heute noch um chemische Produkte, die bis vor wenigen Jahren noch als «temperaturunempfindlich» galten. Während also die Kühlkette von Lebensmittel bereits in den 1960er und 1970er Jahren populär wurde, begann sich die Pharma-Kühlkette erst in den 1990er Jahren mit den schnell wachsenden Märkten für Insulin, Blutprodukte und Impfstoffe auf dieses Thema zu konzentrieren. Da es sich bei all diesen Produkten um «biologische Produkte» handelt (d.h. Substanzen, die von einem lebenden Organismus stammen), lag der Schwerpunkt der (Pharma-)Kühlkettenindustrie auf Technologien und Verfahren zur «Kalthaltung» oder Kühlung der Produkte bei +2 °C bis +8 °C. Der Hauptbegriff war daher Kühlketten-Technologie und Kühlketten-Management.

Später im Jahr 2013 änderte die neue Version der EU-GDP-Richtlinien den Anwendungsbereich, um alle pharmazeutischen Produkte und medizinischen Geräte einzubeziehen, die eine Etikettenbedingung tragen; sie werden als «Produkte mit Raumtemperatur» oder «Kontrollierte Raumtemperatur (CRT)» mit Etikettenbedingungen von +2 °C bis +25 °C oder +15°C bis +25 °C bezeichnet. Seither hat sich der verwendete Begriff von «Kühlketten-Logistik» (Englisch: Cold Chain Logistics) zu «temperaturgeführte Logistik» (Englisch: Temperature Controlled Logistics) verschoben. Insbesondere in fachlichen  Experten-Diskussionen. 

Der Unterschied zwischen der Überwachung von Lebensmittel- und Pharma-Kühlketten

Was sind die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen der Lebensmittel- und der Pharma-Kühlkette? Obwohl beide Produkttypen empfindlich auf temperatur reagieren, gibt es signifikante Unterschiede:

  • Lebensmittelprodukte sind häufig «offen» und damit Bakterien, Chemikalien oder Feuchtigkeit ausgesetzt. Sie sind daher empfindlich gegenüber verschiedenen Umweltparametern. Die Haltbarkeit von Lebensmittelprodukten variiert je nach Produkt und Temperaturbereich (gefroren, frisch oder kontrolliert) zwischen wenigen Tagen und vielen Jahren. Daher ist die Länge und Komplexität der Lieferkette sehr unterschiedlich. Die meisten Lebensmittelprodukte sind in der Tat viel temperaturempfindlicher als Arzneimittel und daher müssen Lieferketten für solche Produkte kürzer gehalten werden. Beispielsweise werden frisch geschnittene Rosen in Indien kultiviert und müssen den Verbraucher in Europa innerhalb von 7 Tagen erreichen, bevor sie verwelken und ihren Handelswert verlieren. Sie sind sehr temperaturempfindlich, beginnen bei Temperaturen über +10 °C schnell zu welken und können nicht eingefroren werden.
  • Pharmazeutische Produkte werden «verpackt» (zumindest als Handelsprodukt) und sind daher vor Bakterien, Chemikalien und Feuchtigkeit geschützt. Die meisten kommerziellen pharmazeutischen Produkte haben eine Haltbarkeit von 18 bis 36 Monaten und sind im Vergleich zu Lebensmittelprodukten oft weniger temperaturempfindlich. Die grosse Herausforderung bei den meisten pharmazeutischen Produkten besteht darin, dass die Qualität und der Degradationsgrad für den Patienten nicht sichtbar sind: Man kann nicht sehen oder riechen, wenn ein Impfstoff eingefroren wurde und seine Wirksamkeit verloren hat (oder sogar schädlich sein könnte).

Bei der Lebensmittel-Kühlkette geht es um den Erhalt des kommerziellen Wertes.
Bei der Pharma-Kühlkette geht es um den Schutz der Patientensicherheit.

Die Kühlkette für klinische Studien

Im Vorfeld eines Zulassungsverfahrens werden Forschungsuntersuchungen (klinische Studien) durchgeführt, in denen Menschen freiwillig neue Behandlungen testen. Der Zweck klinischer Studien besteht darin, die Wirksamkeit eines Prüfpräparats (IMP) nachzuweisen und Nebenwirkungen aufzudecken. Klinische Studien werden typischerweise in verschiedenen Phasen organisiert und involvieren umso mehr Menschen, je weiter der Prozess fortgeschritten ist.

CCM_Clinical Trials_Stability Budget

Welche Produkte benötigen eine Zulassung durch Gesundheitsbehörden?

  • Gesundheitspflegeprodukte für Verbraucher (z.B. Hautpflege, funktionelle Lebensmittel)
  • Freiverkäufliche Arzneimittel (OTC) (z.B. Hustensaft, Vitamine, Schmerzsalbe)
  • Arzneimittel (z.B. Herz-Kreislauf-Medizin, Psychopharmaka)
  • Biopharmazeutika (oder Biologika) (z.B. Insulin, Krebsmedikamente)
  • Personalisierte Medizin (z.B. Moderne Krebstherapien (Herzeptin))
  • Medizinprodukte einschliesslich (Bio-)Pharmazeutika (z.B. beschichtete Stents, beschichtetes Hüftgelenk)
  • Impfstoffe (z.B. Polio-Impfstoff, Ebola-Impfstoff)
  • Blut und Blutprodukte (z.B. Frischblut, Blutplasma)

Sind Prüfpräparate (IMP's) temperaturempfindlicher?

Physikalisch gesehen ändern Arzneistoffe ihre Temperaturempfindlichkeit nicht. Wenn eine Arzneimittelsubstanz jedoch klinische Phasen durchläuft, führen Forscher zusätzliche beschleunigte Stabilitätsstudien durch. Diese Studien liefern die Informationen, die zur Definition des Stabilitätsbudgets des Produkts erforderlich sind.

Je länger ein Produkt auf dem Markt ist, desto mehr Stabilitätsbudget steht zur Verfügung. Obwohl IMP's, die in klinischen Studien versendet werden, in Wirklichkeit nicht temperaturempfindlicher sind, unterliegen sie daher in der Regel strengeren Versand- und Lagerungsanforderungen.

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Dank Stabilitätsbudget zur Patientensicherheit

Die meisten pharmazeutischen Produkte, insbesondere Biopharmazeutika, verändern sich mit zunehmendem Alter. Sie gelten jedoch als stabil, solange ihre Eigenschaften oder ihre Potenz innerhalb der Spezifikationen bleiben. Die Anzahl der Tage, die ein Produkt bei der empfohlenen Lagerungs- oder Etikettenbedingung stabil bleibt, wird als «Haltbarkeitsdauer» bezeichnet. Typische Etikettierbedingungen für verpackte pharmazeutische Produkte, die entweder im Krankenhaus verwendet oder rezeptfrei verkauft werden, sind +2 °C bis +8 °C, +15 °C bis +25 °C und manchmal +2 °C bis +25 °C. Die experimentellen Protokolle, die für die Datenerfassung verwendet werden und als Grundlage für die Abschätzung der Haltbarkeitsdauer dienen, werden als «Stabilitätstests» bezeichnet.

Diagramm-1

Beispiel: Ergebnisse aus beschleunigten Stabilitätstests; Potenz eines Biopharmazeutikums bei verschiedenen Temperaturen und Laufzeiten.

Wer ist «im Besitz» des Stabilitätsbudgets?

Der Eigentümer des Stabilitätsbudgets ist eindeutig der Inhaber der Marktzulassung (MAH) – das Unternehmen, das die Registrierung eines Produkts auf einem bestimmten Markt beantragt. Innerhalb dieses Unternehmens ist der natürliche Eigentümer die Qualitätsabteilung. Aus der Dokumenten- oder Datenperspektive ist das Stabilitätsbudget ein definierter Datensatz unter strenger Versionskontrolle, der typischerweise in einem PDF-Dokument dokumentiert und manchmal auch in einer speziellen Software gespeichert wird.

Wie oft ändert sich ein Stabilitätsbudget?

Stabilitätsbudgets und Verfallsdaten können sich mit der Zeit erhöhen – aber nur in sehr frühen klinischen Studien der Phase I für wirklich neue Arzneimittelsubstanzen. Bereits in klinischen Studien der Phase II sind die Stabilitätsbudgets und Verfallsdaten typischerweise für die Zeit der klinischen Prüfung, und auch später im kommerziellen Einsatz, festgelegt und stabil. In späteren (kommerziellen) Phasen ist es sehr unwahrscheinlich, dass das Stabilitätsbudget oder das Verfallsdatum geändert wird. Verfallsdaten müssen sowohl auf jedem Kit als auch auf dem Karton als Klartext verfügbar sein. So muss zum Beispiel jedes Fläschchen sowie der Karton mit den Fläschchen etikettiert sein.

Wie ein Stabilitätstest durchgeführt wird

Stabilitätstests werden durchgeführt, um die Zeit- und Temperaturspanne zu vergrössern, der ein pharmazeutisches Produkt ausgesetzt werden kann. Während des Stabilitätstests wird der Wirkstoff für eine bestimmte Zeit Temperaturen ausgesetzt, die sich ausserhalb der Etikettenbedingung befinden. Anschliessend wird es getestet, um seine Sicherheit und Wirksamkeit nachzuweisen. Es gibt zwei Arten von Stabilitätstests:

  • Bei Real-Time-Stabilitätstests wird ein Produkt unter den empfohlenen Lagerbedingungen gelagert und überwacht, bis es die Spezifikation nicht mehr erfüllt. Dies kann sehr lange dauern – und Zeit ist bei der Produktentwicklung von entscheidender Bedeutung.
  • Bei beschleunigten Stabilitätstests wird das Produkt bei erhöhten Temperaturen gelagert. Nach definierten Zeiträumen wird die Zersetzung bewertet und mit der Prognose der bekannten Beziehung zwischen dem Beschleunigungsfaktor «Temperatur» und der Abbaugeschwindigkeit (Arrhenius-Gleichung) verglichen.

Wird das Stabilitätsbudget geteilt? Was sind typische Transportbedingungen?

Das Stabilitätsbudget ist Eigentum des Inhabers der Marktzulassung (MAH). Sie geben die Stabilitätsdaten in der Regel nicht ohne weiteres an Logistikanbieter (3PL, Spediteure, Grosshandel) weiter, da sie die Produktintegrität bis zum Patienten sicherstellen müssen. Daher kaufen sie spezielle temperaturgeführte Dienstleistungen von ihren Logistikanbietern (LSP), typischerweise «Gekühlt» oder «Raumtemperatur». Damit sagen sie zu, dass die Produkte niemals Bedingungen wie +2 °C bis +8 °C oder +15 °C bis +25 °C überschreiten werden. Ausführlichere Regeln aufzustellen (wie z.B. «+2 °C bis +8 °C mit Möglichkeit von Abweichungen bis zu 10 Stunden bei bis zu +20 °C») wäre für LSP's viel zu komplex. Wenn die Hersteller jedoch das Stabilitätsbudget kontrollieren und es effizient nutzen (z.B. die Grenzwerte in die Akzeptanzkriterien des Datenloggers und/oder der Datenbank einbauen), könnten Prozesse um einiges vereinfacht und Arbeitsbelastung verringert werden, was unter dem Strich auch erhebliche Kosten einspart.

Wie werden Stabilitätsbudget und Ablaufdatum prognostiziert?

Bei der Entwicklung neuer Arzneimittelsubstanzen ist die Zeit bis zur Markteinführung von entscheidender Bedeutung. Daher entscheiden sich pharmazeutische Unternehmen neben der Durchführung von Real-Time-Stabilitätstests in den meisten Fällen auch für die Durchführung beschleunigter Stabilitätstests und die Prognostizierung des Verfallsdatums anhand der Arrhenius-Gleichung. Bei solchen beschleunigten Stabilitätstests werden die verschiedenen Chargen der Arzneistoffsubstanz erhöhten Temperaturen (z.B. +25 °C, +30 °C, +40 °C) ausgesetzt und nach definierten Zeitabschnitten (z.B. 6 Tagen, 28 Tagen, 3 Monaten, 12 Monaten, 24 Monaten, 36 Monaten) wird die Wirksamkeit des Produkts gemessen. In der Phase I von klinischen Studien steht so oft nur ein begrenzter Stabilitätstest zur Verfügung, und später im Prozess werden dem Budget weitere Stunden hinzugefügt. Dieser schrittweise Ansatz verkürzt die Zeit bis zur Markteinführung im Vergleich zur Durchführung von Real-Time-Stabilitätstests. Als «Nebenergebnis» wird das Stabilitätsbudget erstellt.

Beispiel: Ein biopharmazeutisches Unternehmen hat eine neue Arzneimittelsubstanz gefunden, und sie sind bereit, klinische Studien an Patienten durchzuführen. Das Produkt hat eine flüssige Form und wird gekühlt gelagert.

Beispiel: Frühphasen-Stabilitätstest – beschleunigter Stabilitätstest von 3 Monaten.

Tabelle1

Verschiedene Losgrössen oder Chargen der Substanz werden unterschiedlichen Temperaturen ausgesetzt. Nach verschiedenen Zeiträumen (6 Tagen, 28 Tagen, 3 Monaten) wird ein Test durchgeführt, wenn >80% des Wirkstoffs noch wirksam sind. Als Ergebnis dieser frühen Phase wird eine erste Version des Stabilitätsbudgets erstellt (im obigen Fall +8 °C bis +25 °C für 3 Monate, +25 °C bis +40 °C für 28 Tage). Wenn nach 3 Monaten immer noch mehr als 98% des Wirkstoffs vorhanden sind, wird eine erste (konservative) Version des Verfallsdatums mit Hilfe der Arrhenius-Gleichung berechnet und auf 6 Monate festgelegt.

Beispiel: Spätphasen-Stabilitätstest – der beschleunigte Stabilitätstest wird auf 24 Monate verlängert.

Tabelle2

Dieselben Substanzen werden immer noch den gleichen Temperaturen ausgesetzt und nach verschiedenen Zeiträumen getestet, um festzustellen, ob der Inhaltsstoff immer noch mehr als 80% wirksam ist. Infolgedessen wird eine neue Version des Stabilitätsbudgets herausgegeben (im obigen Fall +8 °C bis +25 °C für 12 Monate und immer noch +25 °C bis +40 °C für 28 Tage). Nach 24 Monaten sind bei Lagerung bei +5 °C immer noch 91% der Potenz verfügbar. Auf der Grundlage von Stresstests und anderen Sicherheits- und Markterwägungen wird das endgültige Verfallsdatum auf 24 Monate festgelegt.

Mittlere kinetische Temperatur (MKT)

Die mittlere kinetische Temperatur (MKT) wird in der pharmazeutischen Industrie verwendet, um die Auswirkungen von Temperaturschwankungen im Laufe der Zeit auf die Effizienz und Sicherheit eines biopharmazeutischen Produkts zu bewerten. Die MKT-Formel geht auf den schwedischen Wissenschaftler Svante August Arrhenius (1859-1927) zurück, der in Uppsala geboren wurde.

MKT ist eine gewichtete Durchschnittstemperatur (eine einzige Zahl), die die thermische Herausforderung zusammenfasst (oder simuliert), der eine Arzneimittelsubstanz (oder ein Arzneimittelprodukt) über einen Bereich verschiedener Temperaturen während eines definierten Zeitraums ausgesetzt wäre. Die mittlere kinetische Temperatur ist per Definition höher als die arithmetische Durchschnittstemperatur, da sie die Arrhenius-Gleichung berücksichtigt:

Mean Kinetic Temperature

 

Je höher (und länger) ein Arzneimittel hohen Temperaturen ausgesetzt ist, desto schneller zersetzt es sich.

 

Wozu kann die mittlere kinetische Temperatur verwendet werden?

MKT kann für verschiedene Zwecke verwendet werden:

  • Stabilitätstests: MKT kann zur Simulation der Zersetzung einer Arzneimittelsubstanz während Stabilitätstests verwendet werden.
  • Lagerung: In regulatorischen Dokumenten besteht ein breiter Konsens darüber, dass MKT zur Beurteilung von Temperaturabweichungen ausserhalb der Etikettenbedingungen von Kühl- und Raumtemperaturprodukten verwendet werden kann.
  • Transport: Einige Leitfäden schlagen auch vor, MKT in Transportumgebungen einzusetzen – aber seien Sie sich der Einschränkungen bewusst.

Regeln für die mittlere kinetische Temperatur:

  • Verwenden Sie MKT hauptsächlich zur Lagerung – je länger der Zeitraum, desto informativer ist MKT
  • Verwenden Sie MKT nur in Einrichtungen, in denen Sie eine Temperaturkontrolle haben (Kühl- oder Raumtemperatur)
  • MKT funktioniert nicht für Tiefkühlprodukte
  • Verwenden Sie MKT zur Bewertung von Temperaturschwankungen (aber nicht zur Kompensation früherer Schwankungen)
  • MKT ist nur ein weiterer Indikator zur Bewertung von Temperaturschwankungen. Bedenken Sie  Gefrier- und Auftauzyklen (die von der MKT nicht berücksichtigt werden).

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